On retrouve John Kramer, le tueur au puzzle, malade et désespéré. Il se rend au Mexique afin de subir une opération expérimentale capable de guérir son cancer.  Mais il découvre que tout ceci n’est qu’une escroquerie visant des malades vulnérables et affligés. Le célèbre tueur en série retourne alors à son œuvre et va prendre sa revanche sur ces escrocs…